Tra il 1494 e il 1559 la penisola italiana fu teatro delle “ guerre d’Italia” che videro contrapposti, con alterne fortune, gli eserciti francese e spagnolo, che si contendevano il controllo del Regno di Napoli e di Milano. Iniziate nel 1494 con la discesa in Italia di Carlo VIII di Francia, che ebbe come conseguenza l’abbattimento a Firenze dei medici e la restaurazione repubblicana con l’emergere della figura di Savonarola, le guerre d’Italia proseguirono con la conquista francese del milanese, grazie anche all’appoggio del Papa, nel 1500 e l’intervento della Spagna, interessata al controllo del regno di Napoli, che fin per annetters nel 1503. Fu dunque la volta di Venezia ad essere attaccata da una coalizione ispano-franco-papale, ma la sua vittoria ad Agnadello (1509) mostr una repubblica forte, che godeva del consenso dei suoi sudditi. Tuttavia, la decadenza politica delle citt-Stato, incapaci di fronteggiare efficacemente gli emergenti stati nazionali, era ormai segnata, sia in Italia sia nel resto dell’Europa.